拓展青蒿素與其他化學(xué)藥的組方

1982?年下半年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院周義清和滕翕和向中國青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會(huì)提出“合并用藥延緩青蒿素抗性產(chǎn)生的探索研究”立題申請，得到批準(zhǔn)，并提供啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)。過去復(fù)方組方思路是組成藥物之間的作用應(yīng)該是協(xié)同增效，代謝半衰期相似。鄧蓉仙、滕翕和組織自主研發(fā)的本芴醇（也是“523?任務(wù)”期間的成果之一）與青蒿素組方，并和青蒿素與周效磺胺－乙胺嘧啶配伍進(jìn)行比較。在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院科研人員進(jìn)行了相應(yīng)的藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)研究之后，發(fā)現(xiàn)這種組方既顯示出速效的特點(diǎn)，又有治愈率高的優(yōu)點(diǎn)。最后經(jīng)過鼠瘧、猴瘧的各種實(shí)驗(yàn)之后發(fā)現(xiàn)蒿甲醚和本芴醇?1?：?6?配比適宜，并于?1992?年完成了全部研究工作；當(dāng)年通過新藥審評，獲得了復(fù)方蒿甲醚片新藥證書和新藥生產(chǎn)批件，由昆明制藥廠生產(chǎn)。

為了進(jìn)一步提高療效，縮短療程，延緩抗藥性的產(chǎn)生，我國科學(xué)家用青蒿素及其衍生物與“523?任務(wù)”期間或之后化學(xué)組研究人員研發(fā)的新化學(xué)抗瘧藥配伍，不僅發(fā)明了蒿甲醚本芴醇復(fù)方（coartem），還有雙氫青蒿素磷酸哌喹復(fù)方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹復(fù)方（arco）、復(fù)方哌喹片（CV8）、青蒿素－哌喹片（artequick）等。至今，這些研究還在繼續(xù)。

青蒿素類抗瘧藥組成復(fù)方或聯(lián)合用藥（ACTs），已被世界衛(wèi)生組織（WHO）確定為全球治療瘧疾必須使用的唯一用藥方法。利用青蒿素類藥復(fù)方加服小劑量的伯喹治療現(xiàn)癥病人以阻止瘧疾傳播的技術(shù)，也被?WHO?確認(rèn)和推薦。這些都是我國從事“523?任務(wù)”和青蒿素研究人員的創(chuàng)新。

中國青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會(huì)的工作及其國際化

在?WHO?時(shí)任總干事馬勒（H． Mahler）博士的倡議下，由聯(lián)合國開發(fā)計(jì)劃署、世界銀行、世界衛(wèi)生組織熱帶病研究和培訓(xùn)特別規(guī)劃署贊助的第四次瘧疾化療科學(xué)工作組（SWG－CHEMAL）會(huì)議于?1981?年?10?月6—10?日在北京召開，大會(huì)主題為“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”。會(huì)上，中方宣讀了?7?篇研究報(bào)告；在分組討論時(shí)，外國專家就相關(guān)專題提出進(jìn)一步研究的建議。雙方同意按照會(huì)議報(bào)告中的內(nèi)容進(jìn)行合作，在化療科學(xué)工作組規(guī)劃范圍內(nèi)制訂有關(guān)研究計(jì)劃，以便使這些藥物最終能應(yīng)用于將來的瘧疾控制規(guī)劃。1981?年?10?月?12?日在北京舉行了“中國研究機(jī)構(gòu)與瘧疾化療科學(xué)工作組之間在抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究的合作”會(huì)談，指出中國在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要問題是藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)方面的資料不足；會(huì)談還探討了合作研究的優(yōu)先計(jì)劃，目的是為中國對青蒿素及其衍生物進(jìn)行可能的國際注冊打下基礎(chǔ)。會(huì)談提出“中國官方將在國內(nèi)成立一個(gè)小型的指導(dǎo)委員會(huì)，目的為了履行規(guī)劃和保證有效的組織協(xié)調(diào)”。

1982?年?1?月5—8日，衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局在北京召開了青蒿素及其衍生物研究攻關(guān)協(xié)作會(huì)議，依據(jù)的是衛(wèi)生部與?WHO?在?1981?年?10?月關(guān)于開發(fā)青蒿素類化合物作為新的抗瘧藥在世界范圍內(nèi)推廣會(huì)談的精神，制訂?1982—1983?年的研究攻關(guān)計(jì)劃，確定研究的目標(biāo)與重點(diǎn)為“按照國際新藥注冊標(biāo)準(zhǔn)要求，優(yōu)先完成青蒿酯鈉水注射劑、蒿甲醚油注射劑和青蒿素口服制劑的臨床前藥理毒理實(shí)驗(yàn)資料，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)三藥商品化和國際注冊確立基礎(chǔ)”；同時(shí)，會(huì)上提出了成立研究指導(dǎo)委員會(huì)。參會(huì)的有中醫(yī)研究院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、上海藥物所以及廣東、廣西、云南、山東等省區(qū)有關(guān)科研、院校、藥廠的代表共?50?余人。在這次會(huì)上，青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會(huì)（簡稱“青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)”）基本成立，并且明確了該委員會(huì)的主要任務(wù)。在會(huì)上，特別強(qiáng)調(diào)青蒿素及其衍生物的科研成果是集體的成果，同時(shí)對后來的研究提出了?2?點(diǎn)要求。

關(guān)于統(tǒng)一歸口問題。青蒿素及其衍生物是國家重點(diǎn)研究項(xiàng)目，有關(guān)協(xié)作的日常工作由中醫(yī)研究院牽頭負(fù)責(zé)，遇有重大問題必須報(bào)請衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局審批。它的一切科研成果都是全國多部門、多單位長期共同努力協(xié)作的結(jié)果。為維護(hù)國家利益不受損失，在工作中，凡需向?WHO?或國外提供有關(guān)青蒿素及其衍生物的研究資料、原料、制劑，以及進(jìn)行各種形式的合作談判等，均由衛(wèi)生部外事局統(tǒng)一歸口，根據(jù)情況由衛(wèi)生部外事局與有關(guān)部門或單位協(xié)商處理，或報(bào)請上級批準(zhǔn)。

要繼續(xù)發(fā)揚(yáng)全國一盤棋和大協(xié)作的精神。會(huì)議認(rèn)為要做好與?WHO?的技術(shù)合作，首先是做好我們國內(nèi)的協(xié)作。青蒿素及其衍生物為我國首創(chuàng)藥物，但要真正把這些新藥達(dá)到國際注冊標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入國際市場推廣應(yīng)用，還有大量的工作要做。這些不是一個(gè)部門、一個(gè)單位所能辦得到的，必須依靠全國大協(xié)作和各部門、各單位共同支持，提倡全國一盤棋的精神，顧全大局，團(tuán)結(jié)攻關(guān)。

1982?年?2月1—14日，聯(lián)合國開發(fā)計(jì)劃署、世界銀行、世界衛(wèi)生組織共同組建的熱帶病研究和培訓(xùn)特別規(guī)劃（TDR）瘧疾化療科學(xué)工作組（SWG／CHEMAL）秘書?Trigg?博士，藥物政策顧問?Heiffer?博士（美國華盛頓華爾特里德軍事醫(yī)學(xué)研究所藥物科主任），毒理學(xué)專家?Cheng Chun Lee（李振鈞）博士（美國有害物質(zhì)環(huán)境保護(hù)辦事處顧問）來華訪問上海、北京、廣州和桂林，同意從中方提出的合作計(jì)劃中選出?7?個(gè)項(xiàng)目上報(bào)?SWG／CHEMAL，并就預(yù)期在?2?年內(nèi)的開發(fā)研究項(xiàng)目、技術(shù)要求、資助問題，以及提請WHO?考慮的培訓(xùn)計(jì)劃（5?名人員出國學(xué)習(xí)和舉辦藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝培訓(xùn)班）和到泰國進(jìn)行青蒿酯鈉臨床試用等問題，初步達(dá)成了共識(shí)。后來由于種種原因，中國與?WHO?的合作之間未能得以繼續(xù)。1983?年TDR／CHEMAL?推薦華爾特?·?里德陸軍研究所與中國的合作，不過經(jīng)過了?2?年多的談判，最終不了了之。

在?20?世紀(jì)?80?年代初期，由于對國外藥品注冊信息了解不多以及國外生產(chǎn)廠商的種種擔(dān)心和國內(nèi)藥物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)還不能符合國際標(biāo)準(zhǔn)等種種原因，國內(nèi)抗瘧藥打入國際市場成了一個(gè)難題。在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院科研人員和國家有關(guān)部委的努力下，1989?年上半年由國家科委牽頭，會(huì)同國家醫(yī)藥總局、衛(wèi)生部、農(nóng)業(yè)部和經(jīng)貿(mào)部共同召開了“關(guān)于推廣和開發(fā)青蒿素類抗瘧藥國際市場”的工作座談會(huì)，周克鼎以前“全國?523?辦公室”秘書和青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)委員兼秘書的身份參加了此次會(huì)議。在會(huì)上，他詳細(xì)闡明了相應(yīng)的方案，并得到與會(huì)者一致認(rèn)可。會(huì)議決定抗瘧藥國際開發(fā)歸口國家科委負(fù)責(zé)，從此推廣和開發(fā)青蒿素類抗瘧藥國際市場工作在國家科委領(lǐng)導(dǎo)下統(tǒng)一對外。1989?年下半年，國家科委社會(huì)發(fā)展司分別與中信技術(shù)公司等國內(nèi)大型國有外貿(mào)公司簽訂了《開拓青蒿素類抗瘧藥國際市場合同》。在多方的努力以及克服了種種困難之后，1994?年?9月20日CIBA－GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，現(xiàn)瑞士諾華公司的前身之一）和中方的《許可和開發(fā)協(xié)議》（Licence＆ Development Agreement）正式簽署，10?月?17?日得到國家科委社會(huì)發(fā)展司的批準(zhǔn)。1994?年?12?月?2?日雙方聯(lián)合召開新聞發(fā)布會(huì)“中瑞雙方合作研制開發(fā)新一代青蒿素系列抗瘧藥”。在經(jīng)過了十幾年的摸索與努力，中國的藥品終于成功打入國際市場，這也是中國第一個(gè)自主研發(fā)打入國際市場的藥物。

結(jié)語

1967?年正值“文化大革命”的高潮，大多科研工作處于停頓狀態(tài)。由于“523?任務(wù)”是一項(xiàng)國家的戰(zhàn)備任務(wù)，所有的參研單位和人員都奉命而行，因此這項(xiàng)任務(wù)能在當(dāng)時(shí)動(dòng)蕩的社會(huì)環(huán)境下，排除一些干擾，比較順利地展開。這項(xiàng)任務(wù)既服務(wù)于國家外交和政治的需要，同時(shí)也有效地推動(dòng)了我國的新藥研發(fā)。青蒿素的研制成功是國家需要與科學(xué)研究互動(dòng)的典范。青蒿素研制的進(jìn)程并非一帆風(fēng)順，而是經(jīng)歷多番周折。在當(dāng)時(shí)中國科研水平和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況比較差的環(huán)境下，通過協(xié)作攻關(guān)，成功研制出抗瘧新藥——青蒿素，成為世界抗瘧藥研究的奇跡。

青蒿素研究是一個(gè)典型的任務(wù)帶動(dòng)科研和學(xué)科發(fā)展的案例。青蒿素研制集中了國內(nèi)相當(dāng)數(shù)量的人力、物力和財(cái)力。在不長的周期內(nèi)獲得了舉世矚目的成就。于此同時(shí)，“523?任務(wù)”也培養(yǎng)了一大批抗瘧藥物研究的科研骨干。“523?任務(wù)”獲得的青蒿素及其衍生物、復(fù)方已成為當(dāng)今全球重要的抗瘧藥物。青蒿素的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為?20?世紀(jì)后半葉“最偉大的醫(yī)學(xué)創(chuàng)舉”！（作者：黎潤紅 張大慶，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院。《中國科學(xué)院院刊》供稿）

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