進一步改造青蒿素

大量臨床結(jié)果證明青蒿素對瘧疾具有速效、低毒的特點，但是用后其“復(fù)燃率”很高，而且只能口服。為解決青蒿素生物利用度低、復(fù)燃率高以及因溶解度小而難以制成注射劑液用于搶救嚴重病人的問題，“全國?523?辦公室”根據(jù)當時各承擔“523?任務(wù)”單位的技術(shù)設(shè)備和研究力量等實際情況考慮，于?1976?年?2?月將青蒿素結(jié)構(gòu)改造的任務(wù)下達給中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”）。

上海藥物所接受任務(wù)后，將合成化學(xué)室、植物化學(xué)室、藥理室的“523?研究小組”作了具體分工。合成組負責青蒿素結(jié)構(gòu)小改造（李良泉、李英負責）；植化組負責青蒿素結(jié)構(gòu)大改造和代謝研究（陳仲良負責）；藥理組負責結(jié)構(gòu)改造化合物的動物篩選（瞿志強負責）。合成組在已有的青蒿素化學(xué)反應(yīng)研究的基礎(chǔ)上，開展了化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧活性關(guān)系的研究。他們發(fā)現(xiàn)青蒿素中的過氧基團是抗瘧活性的必需基團；還發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素的效價比青蒿素高?1?倍。由于雙氫青蒿素的分子中存在半縮醛的結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不夠穩(wěn)定，而且溶解度也未見改善，李英等又從雙氫青蒿素出發(fā)合成了它的醚類、羧酸酯類和碳酸酯類衍生物。顧浩明等通過動物試驗，發(fā)現(xiàn)幾十個衍生物的抗瘧活性幾乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名為“蒿甲醚”）的油溶性大、性質(zhì)穩(wěn)定，抗瘧活性是青蒿素的?6?倍，因而被選中為重點研究對象。陳仲良等對蒿甲醚的生產(chǎn)工藝進行了研究，發(fā)展了用硼氫化鉀替代硼氫化鈉的一步法工藝。1978?年?7—9?月，在完成藥學(xué)、藥理、藥代、藥效、毒理、制劑等實驗研究后，領(lǐng)導(dǎo)小組批準蒿甲醚在海南島進行首次臨床試驗。該次試驗由廣州中醫(yī)學(xué)院“523?臨床研究小組”負責，上海藥物所的顧浩明、朱大元將臨床用藥送到海南島并參加了臨床觀察。臨床試驗證明療效很好，為擴大臨床試驗，在“全國?523?辦公室”的協(xié)調(diào)下，云南昆明制藥廠承擔了試制蒿甲醚的任務(wù)。1980?年初夏，朱大元等到昆明制藥廠參與擴大中試。昆明制藥廠完成蒿甲醚及其油針劑的試產(chǎn)任務(wù)，為蒿甲醚大規(guī)模臨床試驗提供了全部用藥。

1977?年?5月，“全國?523?辦公室”在廣西南寧召開“中西醫(yī)結(jié)合防治瘧疾專業(yè)座談會”。上海藥物所的代表在會上介紹了青蒿素衍生物的合成和抗鼠瘧效價。會后，在廣西化工局一位總工程師的建議下，桂林制藥廠參與到青蒿素結(jié)構(gòu)改造的研究工作中來。1977?年?6?月，桂林制藥廠劉旭參加“全國?523?辦公室”在上海召開的瘧疾防治研究合成藥專業(yè)會議。上海藥物所的代表蓋元珠、瞿志祥等報告了?SM224?等青蒿素衍生物的合成、篩選結(jié)果和青蒿素結(jié)構(gòu)改造計劃。回廠后，劉旭立即進行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的還原反應(yīng)中，將該廠已有的原料硼氫化鉀成功替換為硼氫化鈉。同年?8?月，劉旭等設(shè)計合成了10?多個青蒿素衍生物；其中雙氫青蒿素的琥珀酸半酯在鼠瘧篩選中抗瘧效價比青蒿素高?3—7?倍，可生成溶于水的鈉鹽，用于制備水溶性靜脈注射劑，是救治重癥瘧疾的速效、方便使用的劑型。

除了蒿甲醚與青蒿琥酯，還有一個開發(fā)成藥的青蒿素衍生物是雙氫青蒿素。雖然北京中藥所在?1974?年做青蒿素結(jié)構(gòu)測定時得到過雙氫青蒿素，但是真正明確雙氫青蒿素的結(jié)構(gòu)是在?1975?年底經(jīng)生物物理所確證了青蒿素的結(jié)構(gòu)以后。

1976?年，上海藥物所在青蒿素衍生物的研究中，就發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素對鼠瘧的抑制效價比青蒿素更強。但由于其穩(wěn)定性差和溶解度較低等問題，上海藥物所選擇了更好的蒿甲醚。1990?年，北京中藥所邀請中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所等單位討論，認為雙氫青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，而且生產(chǎn)成本較低，可以作為開發(fā)對象。于是啟動了對雙氫青蒿素的抗瘧藥理、毒理和安全性的評價，后由廣州中醫(yī)學(xué)院進行臨床試驗，先后在海南島收治惡性瘧患者?349?例。其中，7?天療程總劑量?480?毫克治療了?239?例，觀察?28?天后，發(fā)現(xiàn)治愈率達?97．5％，結(jié)果表明雙氫青蒿素具有良好的抗瘧效果。

20?世紀?80?年代初，青蒿素類單藥（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）問世不久，仍在臨床試驗階段，對惡性瘧表現(xiàn)出高效、速效和低毒的治療效果，但3—5天療程殺蟲不徹底，易復(fù)燃，在長期廣泛使用單藥時可能會使瘧原蟲較快產(chǎn)生抗性。

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