代謝工程

代謝工程研究的主要目的是通過對底盤（體外—分子機器；體內—細胞工廠）代謝途徑或網(wǎng)絡的設計、改造、構建，使其能夠產(chǎn)生符合人類要求的產(chǎn)物，并逐步提高其效率。由于細胞代謝網(wǎng)絡的復雜性，很難從上千個代謝基因及其調控線路中找到合適的改造靶點，而通過對大規(guī)模代謝網(wǎng)絡的計算分析，設計出特定生物產(chǎn)品的最優(yōu)合成途徑，可以幫助人們找出合適的代謝工程改造策略，更快地得到適合的菌株。最具代表性的工作就是對青蒿素前體途徑的工程化優(yōu)化構建（包括元件的適配），最終形成優(yōu)化的酵母青蒿酸合成途徑，并授權賽諾菲（Sanofi）公司生產(chǎn)，成為合成生物學應用于實踐的一個重要里程碑。2015?年，研究人員又在酵母中實現(xiàn)阿片類藥物全合成，這是目前在微生物中構建的最長的植物天然化合物代謝途徑。

代謝工程已達到構建可預測合成途徑模型的水平，能夠利用有關宿主細胞代謝體系的信息，結合所有已知、預測的酶功能信息，來確定感興趣的代謝途徑。通過基因組挖掘獲得的外源酶功能信息，對模型途徑進行正向工程改造，填補宿主細胞代謝體系的空白。多家團隊在大腸桿菌底盤基礎上，改變其氨基酸生物合成途徑，成功地產(chǎn)出異丁醇、脂肪酸類生物柴油、汽油，以及生物塑料?1,4-?丁二醇。研究人員還將合成調控通路整合到生產(chǎn)株系中，實現(xiàn)了代謝途徑隨代謝中間產(chǎn)物或環(huán)境條件的動態(tài)調控。當然，如何使工程線路在與細胞系統(tǒng)的互作中進行代謝流的動態(tài)調控，仍然是代謝工程要面對的挑戰(zhàn)之一。

隨著我國在能源材料、環(huán)境生態(tài)和人民健康方面的需求不斷增長，迫切期望利用合成生物學技術提高代謝工程的效率。一方面，在過去幾年中，以中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所為代表，在我國生物工程方面積累的基礎上，迅速形成了一批可用于工業(yè)轉化的代謝工程的研發(fā)成果。另一方面，結合中醫(yī)藥學的豐厚積累及我國在天然藥物開發(fā)方面形成的化學生物學基礎，我國科學家近年來在植物天然化合物的細胞工廠合成方面也取得重要進展。一批藥食用天然化合物（如萜烯類、甾體類、黃酮化合物、抗生素等）的器件挖掘、集成及異源合成與調控均有重要突破，打通了從珍稀植物基因組測序、基因挖掘到重組合成的通道，獲得不同性能的重組細胞。在酵母細胞工廠中實現(xiàn)了從葡萄糖分別到稀有人參皂苷?CK、Rh2、Rg3、F1?和?Rh1?的從頭合成并通過優(yōu)化使產(chǎn)量有了突破性進展，其中一部分正進入藥物開發(fā)研究。此外，創(chuàng)建了全新的多酚類氨基酸衍生藥物的生物合成路徑，實現(xiàn)了丹參素的高效生物合成（7.1 g/L）；突破了從簡單糖到甾體激素前體的生物合成，實現(xiàn)了7-脫氫膽固醇（49.9 mg/L）、菜油甾醇（355 mg/L）等多個甾醇藥物前體的高效合成。上述工作，不僅具有從微生物到動植物天然化合物的“新草本”創(chuàng)新性特色，而且具有生物學與藥物化學及生理病理學結合的“生物醫(yī)藥”轉化性特色，代表了我國代謝工程發(fā)展的重要方向。

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