中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門戶網(wǎng)訊 近日，中國(guó)科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國(guó)家研究中心姜道華團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)和磷酸根外排功能體系，對(duì)哺乳動(dòng)物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了深入的分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果于8月21日在《自然》雜志發(fā)表。

XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)機(jī)制模型

磷是人體含量第六多的常量元素，每個(gè)成年人大約含有1公斤的磷。成年人每日從食物中獲取約1000mg磷酸鹽，其中約700mg磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲(chǔ)存于人體骨骼和牙齒中，14%進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，維持細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，約1%的磷酸鹽進(jìn)入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過(guò)多的磷酸鹽積累仍會(huì)引發(fā)許多不良后果，包括心血管、腫瘤發(fā)生、抑郁和神經(jīng)元疾病等并發(fā)癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細(xì)胞外就顯得尤為重要，此時(shí)作為哺乳動(dòng)物唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1一馬當(dāng)先，以一己之力平衡局面。那么，XPR1是如何在細(xì)胞上力挽狂瀾，救磷失衡細(xì)胞于“水火之中”呢？

在這項(xiàng)研究中，作者解析了XPR1處于關(guān)閉、開(kāi)放和結(jié)合肌醇-6磷酸的三種不同構(gòu)象的高分辨率結(jié)構(gòu)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)XPR1中有三個(gè)由正電氨基酸形成的位點(diǎn)，利用正負(fù)電吸引的方式結(jié)合磷酸根；當(dāng)這些磷酸根結(jié)合到XPR1后，會(huì)誘導(dǎo)XPR1發(fā)生構(gòu)象變化，形成一個(gè)貫通細(xì)胞膜的通道，使磷酸根離子流出細(xì)胞。XPR1蛋白非常的“聰明”，為了避免過(guò)多磷酸根離子的外排導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡(luò)環(huán)控制通道開(kāi)口的大小。而SPX結(jié)構(gòu)域可以通過(guò)感受細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇的濃度來(lái)調(diào)控XPR1外排磷酸根離子的通量：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)磷酸根濃度較低時(shí)，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結(jié)構(gòu)域呈動(dòng)態(tài)構(gòu)象，XPR1的柔性絡(luò)環(huán)結(jié)合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進(jìn)入蛋白的流量；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)磷酸根濃度升高時(shí)，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結(jié)構(gòu)域結(jié)合多磷酸肌醇并轉(zhuǎn)換為穩(wěn)定構(gòu)象，穩(wěn)定狀態(tài)的SPX結(jié)構(gòu)域與柔性絡(luò)環(huán)相互作用，使其遠(yuǎn)離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進(jìn)入XPR1的流量。由于磷酸根結(jié)合位點(diǎn)，柔性絡(luò)環(huán)，以及SPX結(jié)構(gòu)域在酵母磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SYG1，植物磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PHO1和其他動(dòng)物中的XPR1中高度保守，因此，作者推測(cè)這些蛋白應(yīng)該采用類似的機(jī)制來(lái)維持磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)。

該研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結(jié)構(gòu)類似于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機(jī)制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白采用的交替開(kāi)放的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。此外，該研究首次闡明了SPX結(jié)構(gòu)域通過(guò)結(jié)合多磷酸肌醇調(diào)節(jié)XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機(jī)制，這些對(duì)人體磷酸根穩(wěn)態(tài)的研究至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展，但一些關(guān)鍵問(wèn)題仍然需要進(jìn)一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導(dǎo)病毒入侵細(xì)胞的？這些問(wèn)題仍然有待研究人員后續(xù)的研究進(jìn)行解答。